Nach der Schulzeit studierte er als Proseminarist am Lehrerseminar Waldenburg und wurde 1860 wegen Unterschlagung von Kerzenresten ausgeschlossen, auf dem Gnadenweg konnte jedoch ein Weiterstudium am Lehrerseminar Plauen ermöglicht werden. Während der Zeit in Waldenburg entstand sein heute als verschollen geltendes Frühwerk; die Anzeige durch einen Zimmergenossen wegen angeblichen Diebstahls einer Taschenuhr kostete ihn die Laufbahn als Lehrer.
In der Folge geriet er auf die schiefe Bahn und wurde wegen Diebstahls, Betrugs und Hochstapelei mehrmals verurteilt (1865 zu vier Jahren Arbeitshaus, 1868 vorzeitig entlassen; 1870 bis 1874 Inhaftierung im Zuchthaus Waldheim).
Im November 1874 wurde zum ersten Mal eine Erzählung Karl Mays veröffentlicht; in der Zeitschrift Deutsche Novellen Flora erschien als Fortsetzungsroman Die Rose von Ernstthal und bis zu seinem Tode wurden über hundert Erzählungen als Fortsetzungsromane in diversen Zeitschriften veröffentlicht. Mit Der Sohn des Bärenjägers erschien 1890 der erste seiner Fortsetzungsromane als Buch.
Im Jahre 1880 heiratete Karl May Emma Pollmer; Ende 1895 erfolgte der Umzug in die Villa Shatterhand in Radebeul die heute das Karl-May-Museum beherbergt. 1899-1900 bereiste er teilweise alleine, teilweise mit seiner Frau Emma und dem befreundeten Ehepaar Plöhn den Orient. Seine zerrüttete Ehe wurde 1903 auf sein Bestreben hin geschieden; im gleichen Jahr heiratete er Klara Plöhn die inzwischen verwitwet war. 1908 unternahm Karl May mit Klara die erste und einzige Amerikareise.
Ab 1899 wurde Karl May in der Presse heftig angegriffen, insbesondere von Rudolf Lebius; man kritisierte seine Selbstreklame und die damit verbundene Old-Shatterhand-Legende. Diese Polemik sowie diverse Gerichtsverfahren wegen unerlaubter Buchveröffentlichungen begleiteten ihn bis zu seinem Tode; das wenig hilfreiche Verhalten seiner Frau Emma trug dabei wesentlich zum Scheitern der Ehe bei.
Im Jahre 1902 verlieh die Universitas Germana-Americana in Chicago Karl May den Doctor honoris causa (Dr. h.c.) für sein Werk Im Reiche des Silbernen Löwen; Gerüchte besagen daß Karl May selbst oder Klara Plöhn diese Verleihung organisierte um den bis dahin geführten Doktortitel nachträglich auf eine rechtliche Grundlage zu stellen - die genannte Universität war bereits damals eine bekannte „Doktormühle” wo gegen Entgelt alle möglichen Abschlüsse gekauft werden konnten.
Jubelnde Anerkennung erlebte der inzwischen 70jährige am 22. März 1912 als er auf Einladung Bertha von Suttners in Wien seinen Vortrag Empor ins Reich der Edelmenschen hielt; er starb eine Woche später an den Folgen einer Erkältung die er sich vermutlich auf dem Rückweg von Wien zugezogen hatte und wurde in Radebeul beigesetzt - sein Grab ist noch heute erhalten.
