Yvonne De Carlo wurde am 1. September 1922 in Vancouver (Kanada) als Peggy Yvonne Middleton geboren. Gefördert von ihrer Mutter lernte sie bereits in jungen Jahren tanzen, sang im Chor und studierte Schauspielerei. Mit fünfzehn (1937) besuchte sie zum ersten Mal Hollywood auf der Suche nach einer Rolle, jedoch ohne Erfolg. 1940 startete sie einen erneuten Versuch und ergatterte eine kleiner Rolle im Kurzmusical I look at you bzw. dem Film Harvard, Here I Come! Es folgten weitere kleine Rollen, wo sie im Abspann teilweise nicht einmal erwähnt wurde. Während der Kriegsjahre waren Schauspielerinnen mit einem exotischen und somit "unamerikanischen" Aussehen nicht sehr gefragt. Daher arbeitete sie nebenbei in Clubs oder als Sängerin.
Ihren Durchbruch hatte Yvonne De Carlo 1945 als tanzende Spionin in dem Western Salome, Where She Danced. Obwohl von den Kritikern verrissen, war er an den Kinokassen recht erfolgreich und verschaffte De Carlo einen gewissen Bekanntheitsgrad und somit bessere Rollen. 1947 spielte sie an der Seite von Burt Lancaster in Zelle R 17 (Brute Force) und noch einmal 1949 in Gewagtes Alibi (Criss Cross). Regisseur Cecil B. DeMille verpflichtete sie schließlich 1956 zur Mitarbeit in ihrem größten Film. Sie übernahm die Rolle der Sephora, der Frau Moses, verkörpert durch Charlton Heston in Die zehn Gebote (The Ten Commandments). Sie arbeitete mit vielen damaligen Leinwandgrößen, wie Clark Gable und Sidney Poitier (Band of Angels), John Wayne und Maureen O'Hara (MacLintock (McLintock!)), George Montgomery (Texas-Desperados (Hostile Guns)), George Hamilton (Die Sechs Verdächtigen (The Power)) und Rod Steiger (Dark Paradise (American Gothic)). Gastauftritte hatte sie in Fernsehserien wie Bonanza und Die Leute von der Shiloh Ranch (The Virginian/The Men from Shiloh).
Einem großen Publikum bekannt wurde Yvonne De Carlo jedoch als Lily Munster in der Fernsehserie The Munsters von 1964 bis 1966 und den beiden daran anschließenden Filmen 1966 und 1981.
Darin spielte sie gemeinsam mit Fred Gwynne (Herman Munster), Al Lewis (Grandpa), Butch Patrick (Eddie Wolfgang Munster) und Pat Priest (Marilyn) eine ziemlich schräge Familie, die an diverse Horrorfiguren angelehnt waren. Herman an Frankensteins Monster, Grandpa an Graf Dracula, Eddie an den Wolfmenschen und Lily war eine Mischung aus Draculas Tochter und Frankensteins Braut. Einzig Marilyn war etwas aus der Art geschlagen und entsprach dem Schönheitsideal der 60er Jahre. Dabei empfindet sich die ganze Familie jedoch als vollkommen normal und kann so gar nicht verstehen, wieso alle Angst vor ihnen haben. Daraus ergab sich immer eine umwerfende Komik, die sogar heute noch begeistert.
1971 sang Yvonne De Carlo am Broadway in dem Musical Follies und erntete dafür großes Lob.
Ihre letzte große Rolle hatte sie 1991 als Tante Rosa in der Neuverfilmung von Oscar - Vom Regen in die Traufe (Oscar) von und mit Sylvester Stallone.
In der Neuverfilmung der Fernsehserie The Munsters Eine Unheimliche Familie zum Schreien (Here Come the Munsters) von 1995 hatte sie gemeinsam mit ihren damaligen Kollegen Al Lewis, Butch Patrick und Pat Priest einen Cameo-Auftritt.
Yvonne De Carlo erhielt zwei Sterne auf dem Hollywood Walk of Fame. Einen für ihre Leistung in Film (6124 Hollywood Blvd.) und einen für ihre Fernseharbeit (6715 Hollywood Blvd.).
1955 heiratete sie den Stuntman Robert Morgan. Aus dieser, 1968 geschiedenen, Ehe entstammten zwei Söhne: Bob und Michael Morgan.
Als ehemalige Chorsängerin besaß Yvonne De Carlo eine kräftige Stimme (Contraalt) und veröffentlichte 1957 eine LP mit dem Namen Yvonne De Carlo Sings. In einer Episode der Fernsehserie The Munsters sang und spielte sie eine Harfe selbst.
Yvonne De Carlo starb am 8. Januar 2007 84-jährig im Motion Picture & Television Altersheim (Los Angeles), in das sie 1998 nach einem Schlaganfall gezogen war, an Altersschwäche.