Nachdem er sich im Laufe des Jahres 1562 vorübergehend in Amsterdam aufgehalten hatte, übersiedelte Bruegel 1563 nach Brüssel und heiratete Maria Coecke, die Tochter seines früheren Lehrmeisters, die er Maryken oder Mayken nannte. Es wird berichtet, dass er Mayken schon als Kind auf den Armen getragen habe, so groß war der Alters-unterschied zwischen den beiden.
Das Familienleben des Künstlers war zweifellos glücklich, und seine beiden Söhne, die bei seinem Tod noch Kinder waren, wurden ebenfalls bedeutende Maler. Jan Brueghel, genannt Samt- und Blumen-Brueghel und Pieter Brueghel d. Jüngere, genannt Höllen-Brueghel.

Brueghel starb Anfang September 1569 und wurde in Notre Dame de la Chapelle in Brüssel beigesetzt.